През 1934 г. Царица Йоанна дарява средства и терен за построяване на Работническа болница в София. Създава се болнично заведение, в което да постъпват за лечение обикновените здравно осигурени хора, които не разполагат с достатъчно лични средства, но имат нужда от квалифицирана медицинска помощ. От друга страна в болницата се привличат високо квалифицирани кадри, които осигуряват успех на диагностиката и лечението. Строителството на основната сграда завършва през 1936 г. , когато новото здравно заведение се открива официално.
След 9 септември 1944 г. статутът на Работническата болница не се променя. Едва през 1950 г. след продължителна предварителна дискусия на територията на болницата се създава Институт за специализация и усъвършенстване на лекарите (ИСУЛ). Тази абревиатура става изключително популярна през следващите години, тъй като болницата постига висок авторитет, включва в себе си специалисти с европейска и световна известност, и бележи високи научни и практически постижения. Авторитетът, натрупан от болницата в периода до 1972 г. се съхранява, за което говори фактът, че тя и до днес е известна сред медицинските среди и пациентите като ИСУЛ.
Указът на Народното събрание на Р България за откриването на ИСУЛ е издадена на 2 октомври 19 50 г. под №528. Институтът започва дейността си с четири катедри – по ортопедия с ръководител проф. Бойчо Бойчев; по рентгенология с ръководител проф. д-р Гоце Тенчов; по вътрешни болести с ръководител проф. д-р Ташо Ташев и по ендокринология с ръководител проф. д-р Иван Пенчев. Болницата започва да действа с кадровите си попълнения през 1951 година. Първият ректор на новооткритото университетско заведение е доц. (по-късно професор) Гоце Тенчов. След него ректор е проф. Ташо Ташев (1952-1955), а през 1956 г. постът отново се заема от проф. Гоце Тенчов.
През 1951 г. щатът на Института наброява 660 души, от него 58 професори, доценти и асистенти, 90- ординатори и 25 лаборанти. В края на първите 10 години от създаването на ИСУЛ щатът нараства на 1054 души, от които 183 професори, доценти, асистенти и научни сътрудници. Основна задача на Института е да създаде програми за специализация и усъвършенстване на лекарите, да формира система да обучение на лекарите в последните новости в европейската и световна практика. За първите 10 години са организирани 209 курса за специализация с 3579 обучавани лекари и 268 курса за усъвършенстване с 3878 участници – лекари, стоматолози и фармацевти. Заедно с 594 лекари на индивидуално обучение и 130 клинични ординатури цифрата достига 8181 обучени лекари. Това е внушително постижение за време, в което липсва подобна практика, дори в света. ИСУЛ бързо получава международно признание и се посещава от световно известни специалисти. Неговият опит предизвиква определен интерес. Легловата база достига 670 болнични легла. Това дава възможност големият брой курсисти – средно 750 годишно, да намерят възможности за практическа работа, наред с теоретичното обучение. Още по това време се изгражда концепцията, че само продължителната практическа работа по специалността спонтанно не ражда специалисти. Необходимо е обучението да се извършва под ръководството на персонално определени и утвърдени специалисти и в медицински учреждения, предлагащи необходимата за правилното обучение на лекарите материално-техническа база. Разработват се примерни програми за специализация, проверява се работата на периферни звена, провеждат се учебно-методични конференции в различни градове на страната, което утвърждава ИСУЛ като цялостен научно-методичен ръководител на специализацията на лекарите в цялата страна. Около 1957 г. започва провеждането на ежегодни изпити за специалност с получаване на определен диплом. Въвеждат се общоболнични патологоанатомични срещи и дискусии. Организират се т.нар. декади – посещение на отделения в други болници за клинични дискусии и операции.
Голямата по обем учебна работа стимулира лекарските кадри, работещи в института да следят новостите, да осъществяват многостранна допълнителна специализация в чужбина и в други структури в страната, а голямата по обем диагностично-лечебна дейност и внедряването на нови методи утвърждава болницата като водеща в страната. Допълнителен принос към доброто име на ИСУЛ е извършването на специализирани или широкообхватни задълбочени проспективни изследвания върху заболеваемостта на населението, както и предлагане на нови методи за лечение .
През 1971 г., 20 години след създаването си, ИСУЛ разполага с 39 катедри, 2 клиники, 22 централни лаборатории. 22 от катедрите на ИСУЛ са клинични звена – 12 терапевтични и 10 хирургични, 9 са медикобиологични и параклинични, 9 - хигиенни и медикосоциални и 3 - стоматологични. Две от катедрите на ВМИ-София (по инфекциозни и кожно-венерически болести) изпълняват и функции на центрове за следуниверситетска квалификация като катедри на ИСУЛ. В института по това време работят 79 редовни професори и доценти, 289 преподаватели и асистенти, 39 старши научни сътрудници, 104 научни сътрудници, 144 ординатори, 95 други специалисти с висше образование. В учебния процес участват още 32 хонорувани професори и доценти и 159 хонорувани преподаватели и асистенти.
Клиничната база на ИСУЛ обхваща 1200 болнични легла, но се ползва и легловата база на Републиканския научно-практически институт за спешна медицинска помощ „Пирогов”, на ІІІ градска болница, на Научния институт по неврология и психиатрия и пр.
С развитието на ИСУЛ растат и учебните възможности на катедрите. Към края на 1961 г. броят на специализиралите лекари достига 11829, а от тях диплом за специалност получават 4471. В началото на 1971 г. броят на специализиралите и усъвършенствалите се наброява 21312, а получилите удостоверение за специалност достигат 12674. Годишно по това време се провеждат средно 180 курса с около 2000 курсисти. До края на 1970 г. са проведени 1617 курса с 23017 курсисти. За същия период в системата за индивидуално обучение да преминали 3079 лекари и стоматолози, от които с ИСУЛ 2010. Клиничната ординатура се приема като утвърдена форма за качествена подготовка. Като целесъобразна и най-масова форма се отчита специализацията на щатно място с централни и периферни звена. Курсовете стават основна форма за обучение, като продължителността им постепенно намалява, а се интензифицира насищането им с практически и теоретичен материал. Създава се каталог на курсове, които ще се провеждат в ИСУЛ през следващите 10 години.
На 30 април 1972 г. с указ №921 на Държавния съвет на Р България се създава втората Медицинска академия. Изгражда се гигантска структура, включваща ВМИ-София, ИСУЛ, научно-изследователски медицински институти, проблемни научни групи и лаборатории към БАН. Скоро сред това са погълнати ВМИ-Пловдив и ВМИ-Варна, а по-късно и новосъздадените медицински факултети в Плевен и Ст.Загора. През 1975 г. преподавателите и научните сътрудници в академията нарастват до 4168, а броят на студентите надхвърля 10000. Достига се до аномалията в началото на 1976 г. с разпореждане на Бюрото на БС Софийският медицински факултет формално за бъде закрит. Обучението и на студенти, и на специализанти се влошава. Дълго време в клиничните звена на ИСУЛ се съхранява доброто наследство, отразяващо се в много висока степен върху преподавания материал и върху качеството на практическото обучение. Извършените структурни промени обаче довеждат до извеждането на Катедрата по урология от ИСУЛ и сливането й с тази в Александровска болница, до извеждането на Катедрата по уши-нос-гърло от Александровска болница и сливането й с тази в ИСУЛ. Редица катедри, разположени на други територии, постепенно се откъсват от ИСУЛ – Катедрата по неврохирургия, Катедрата по ендокринология и Клиниката по ендокринна хирургия, Катедрата по сърдечно-съдови заболявания с Клиники по съдова и по сърдечна хирургия, Катедрата по детска хирургия и др.
На 29 октомври 1990 г. се възстановява предишният статут на Медицинския факултет в София. Неуправляемата структура на Медицинска академия се разпада и след известни колебания относно названието днес в София има Медицински университет, включващ освен медицинския още стоматологичен факултет, фармацевтичен факултет, деканат по медицина, деканат за чуждестранни студенти, отскоро и факултет по обществено здраве. Все още броят на университетските болници към медицинския факултет се колебае между 19 и 12. Бившият ИСУЛ, превърнал се база 2 на Медицинска академия, става университетска болница „Царица Йоанна”, а от 2000 г. е наречена Многопрофилна болница за активно лечение.
